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12/11/2008

Sur la piste du saut d'exon...

La découverte des possibilités de la thérapie par saut d'exon (exon skipping en anglais) est l'une des plus grandes aventures auxquelles participe le Téléthon! Il s'agit en effet d'une technique très astucieuse de chirurgie moléculaire dont la preuve de concept a été apportée dans le cadre de la maladie de Duchenne mais qui pourrait s'appliquer à bien d'autres maladies génétiques!

Comment l'a-t-on découverte? En cherchant à mimer ce que fait la Nature. Le saut d'exon est en effet un phénomène naturel qui se produit spontanément, mais très rarement, dans des cellules de souris comme dans les cellules humaines.

De quoi s'agit-il? D'une erreur de lecture! Avant de donner naissance à une protéine, le gène codé le long du brin d'ADN est en effet transcrit en une molécule appelée pré-ARN messager. Sur cette molécule il existe deux types de motifs : les introns et les exons.

Les introns sont des bouts de gènes qui vont être éliminés par "épissage". Ne vont rester après épissage que les autres séquences, les exons, collées bout à bout pour former l'ARN messager mûr. C'est cet ARN messager qui est ensuite traduit en protéine. Les exons sont donc les petites séquences du gène qui donnent la protéine et que l'on appelle pour cette raison des "séquences codantes". Une petite vidéo vous permet de voir l'explication en image.

Parfois, l'usine cellulaire saute un exon. L'exon n'est donc pas traduit et l'ARN messager donne lieu à une protéine tronquée. Or les chercheurs se sont aperçus que dans certains cas, cette protéine, bien que tronquée, reste fonctionnelle. Ce qui veut dire, que, toujours dans des cas particuliers, mieux vaut sauter un exon dans le cadre de lecture plutôt que de lire et traduire un exon porteur d'une anomalie.

C'est le cas pour la maladie de Duchenne. Lorsque des mutations au niveau du gène de la dystrophine sont conservées au niveau des exons de l'ARN messager, lues et traduites, la protéine n'est plus fonctionnelle. Mais en faisant en sorte que l'usine cellulaire saute systématiquement l'exon anormal, les chercheurs ont réussi à obtenir la synthèse d'une protéine certes légèrement différente mais tout de même fonctionnelle.

Les découvertes sur le saut d'exon remontent au début des années 1990. Elles ont eu lieu de façon simultanée dans des équipes situées pratiquement aux antipodes : en Angleterre, en Australie, au Japon, en Suisse,... Depuis, de très nombreuses équipes tentent, par différents moyens de provoquer ce saut d'exon.

Des premiers résultats spectaculaires concernant la myopathie de Duchenne ont été obtenus sur la souris au sein du laboratoire Généthon, un laboratoire créé et financé par l'Association française contre les myopathies (AFM) grâce aux dons du Téléthon. Réalisés en moins de deux ans, ces travaux ont permis de réparer les muscles de souris modèles de la myopathie de Duchenne!

Un essai a été lancé en Europe pour vérifier l'efficacité de ce type de thérapie chez des enfants malades. En parallèle, des chercheurs tentent d'identifier d'autres maladies génétiques qui pourraient bénéficier de cette "chirurgie moléculaire", à savoir des maladies où la protéine responsable reste fonctionnelle lorsqu'elle est tronquée. Déjà, on sait qu'elle pourrait être efficace dans la béta-thalassémie, l'hémophilie A ou encore l'épidermolyse bulleuse...

La saga du saut d'exon ne fait que commencer!

Commentaires

bonjour,
pourrait-on imaginer que le saut d'exon puisse être appliqué dans les rétinites pigmentaires ?
si oui : comment
si non : pourquoi
en vous remerciant par avance,
cordialement

Écrit par : christiane Magna | 12/11/2008

Il est probable que non, car on ne peut modifier la structure de la protéine RPE65 sans affecter sa fonction. Dans ce cas de figure, la thérapie génique semble plus appropriée.

Écrit par : équipe AFM | 13/11/2008

Merci à vous, solidaire du téléthon depuis une quinzaine d'année, je continue avec enthousiasme,
cordialement

Écrit par : christiane Magna | 13/11/2008

Bonjour, mon fils, atteint de myopathie de duchenne possède une délétion sur l'exon 6. Est-il possible que mon fils bénéficie un jour de cette thérapie? D'avance merci.

Écrit par : lions | 13/09/2010

Bonjour,
La neuropathie héréditaire avec hypersensibilité à la pression (HNPP) portée par la chromosome La neuropathie héréditaire avec hypersensibilité à la pression PMP22 fait-elle partie des maladies rares étudiées par les chercheurs de l'AFM ?

Merci pour votre réponse

Jean-Louis

Écrit par : BIENSAN | 06/12/2011

La découverte des possibilités de la thérapie par saut d'exon (exon skipping en anglais) est l'une des plus grandes aventures auxquelles participe le Téléthon! Il s'agit en effet d'une technique très

Écrit par : canvas art | 11/01/2012

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