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03/12/2008

Un essai de phase IIb en France : l'essai PTC

Le CHU de Nantes, le CHU de la Timone à Marseille et l'Institut de myologie à Paris participent à un nouvel essai clinique évaluant un nouveau traitement pour les enfants atteints de la myopathie de Duchenne/Becker. Il s'agit d'un essai mené par une société américaine, PTC Therapeutics.

PTC Therapeutics a déjà réalisé les précédentes phases de l'étude aux États-Unis. La phase dite "IIa" a été menée auprès de 38 jeunes garçons et a montré une bonne tolérance du produit.

Les malades concernés par ce traitement sont les personnes porteuses d'une mutation très particulière appelée "codon-stop" (ou mutation non-sens car le trio ne code pour aucun acide aminé). Un codon-stop est un trio de lettres qui signale, pour chaque gène, la fin du cadre de lecture. La protéine cesse d'être synthétisée par le ribosome à partir du moment où le ribosome "lit" ce signal. Si une mutation transforme un codon en codon-stop, la protéine est raccourcie, ce qui peut la rendre non fonctionnelle.

Grâce à la molécule mise au point par l'équipe de Lee Sweeney de l'université de Pennsylvanie aux États-Unis et PTC Therapeutics, il est possible d'inciter le ribosome à continuer sa lecture du gène de la dystrophine (on parle de "traduction" du gène en protéine) malgré la présence d'un codon-stop anormal. Résultat : la protéine est synthétisée de manière complète et fonctionnelle.

La molécule qui permet cette "translecture" de codon-stop a été baptisée PTC124. Elle fait l'objet d'essais chez l'homme pour la myopathie de Duchenne et de Becker (pour les 15% de patients porteurs d'une mutation de type codon-stop) mais aussi pour la mucoviscidose.

Pour la myopathie de Duchenne/Becker, l'essai de phase IIb a lieu simultanément aux États-Unis, en Australie et dans plusieurs centres européens. En France, l'essai est coordonné par Thomas Voit, le directeur scientifique et médical de l'Institut de myologie, l'un des 3 bras armés du Téléthon.

L'essai a pour objectif de vérifier très précisément si le PTC 124 permet d'améliorer l'activité de la marche, la fonction musculaire et la force physique et si le médicament peut être administré pendant une longue période sans risques. Il s'adresse à un profil bien particulier de malades. Parmi les critères que les enfants doivent remplir pour y participer, on peut citer l'âge minimum de 5 ans.

Les malades seront répartis en trois groupes de 55 personnes traitées soit par le PTC124 à faible ou forte dose, soit par un placebo (une molécule inactive).

02/12/2008

Saut d'exon : un essai européen en cours !

Fin 2007, les résultats positifs d'un premier essai de saut d'exon mené chez 4 jeunes âgés de 10 à 13 ans atteints de la myopathie de Duchenne étaient publiés. Le traitement consistait à injecter par voie intraveineuse des oligonucléotides (PRO051) capables de créer un saut d'exon au niveau du gène malade, celui de la dystrophine. Ce saut d'exon permet en effet de réexprimer un bout de la protéine codée par le gène, une dystrophine tronquée (quasi-dystrophine) mais fonctionnelle.

Les petits oligonucléotides PRO051 visent un bout particulier du gène, l'exon 51, muté chez environ 15% des patients atteints de cette myopathie. Ils ne permettent donc de traiter que les malades porteurs d'une mutation dans cet exon. Mais c'est un principe général de traitement qui est testé et s'il s'avère efficace, la technique sera applicable à davantage de malades et sans doute à d'autres maladies.

Ce premier essai n'évaluait pas véritablement l'efficacité du traitement -même si les chercheurs ont vérifié que la quasi dystrophine était bien exprimée dans le muscle traité!-, mais sa bonne tolérance. Une fois "rassurés" sur l'innocuité du traitement, les chercheurs ont lancé un deuxième essai dit "de phase I/II".

Cet essai a vu le jour en mai dernier. Il est mené par la même société biopharmaceutique néerlandaise, Prosensa, que le premier. Il s'agit toujours d'injecter du PRO051 mais cette fois, le mode d'administration est différent. Dans le premier essai, l'injection était intra-musculaire (locale). Désormais, elle est réalisée par voie sous-cutanée, permettant la distribution du médicament dans l'ensemble du corps (systémique). Et ce ne sont pas 4 mais 15 patients de plus de 5 ans qui y seront inclus.

L'objectif est de tester à la fois la sécurité et l'efficacité du traitement et d'évaluer la dose de médicament la plus efficace et la mieux tolérée.

L'essai se déroule dans trois centres européens : le Centre médical universitaire de Leiden (LUMC) aux Pays-Bas (équipe de Judith Van Deutekom), l'hôpital universitaire de Louvain (UZ Leuven) en Belgique (équipe de Nathalie Goemans, coordinatrice et principal investigateur de l'essai) et l'hôpital pour enfants de la Reine Silvia à Göteborg en Suède.

Grâce à vos dons, le Téléthon soutient ce projet de thérapie depuis 2005 à hauteur de 1 million d'euros !

18/11/2008

Aux quatre coins du monde, des chercheurs...

Partout dans le monde, des chercheurs mettent en commun leurs efforts pour réussir à reproduire le saut d'exon et obtenir un traitement sûr et efficace le plus rapidement possible.

En France, Luis Garcia et son équipe à l'Institut de myologie sont en train de tester chez des chiens le vecteur qui permettra le saut d'exon. En 2004, c'est son équipe qui était parvenue à restaurer l'expression de la dystrophine chez des souris mdx (le modèle murin de la dystrophie de Duchenne), grâce au transfert du gène U7 codant pour un ARN anti-sens.

En Italie, Yvan Torrente étudie le saut d'exon dans des cellules souches humaines modifiées avec le gène U7.

Ensemble, Luis Garcia et Yvan Torrente, étudient la possibilité de combiner l'utilisation de cellules souches musculaires de malades (cellules dites CD133+) et un lentivirus U7 pour restaurer la dystrophine (la protéine altérée dans la dystrophie musculaire de Duchenne) et régénérer la masse musculaire.

Au Japon et aux États-Unis, Takeshi Takeda progresse dans ses recherches sur les morpholinos, des petites molécules qui permettraient le saut d'exon en se fixant sur l'ARN messager.

Aux Pays-Bas, Judith Van Deutekom explore la voie des oligonucléotides anti-sens, l'astuce probablement la plus avancée à ce jour puisqu'un essai a été lancé au niveau européen chez des enfants atteints de la maladie de Duchenne... Une autre note vous en dira plus long sur cet incroyable essai...